比如可以根据个体的基因变异情况，评估其在某种疾病上的风险，并制定出特定的健康计划使之遵守，或增加筛查的频率。

其次，在100KGP Pilot Programme的另一个病例集中，发现了同一段多胞嘧啶区间内的单个胞嘧啶缺失变异，编码为p.S209Afs61。在第二个家族中，也有两个患者，这种情况下是由母系遗传相同的p.S207Vfs113变异和父系遗传不同的p.P718Lfs86变异所致的复合杂合子。

其中一个患者的父母有两个无变异等位基因，表明该截短杂合变异是新生突变。先证者的父亲为嵌合体。其中一个突变体是1bp插入变异（p.S207Vfs113）。GPR156编码一种膜蛋白受体，这种受体在耳蜗和听神经中表达。研究罕见疾病的遗传学机制是解决罕见疾病的重要途径之一。

他们使用了来自100,000人基因组计划（100KGP）的77,539个罕见病患者的数据。PMEPA1的高致病性突变与Familial thoracic aortic aneurysm disease（FTAAD）有关。图3LTR和非LTR逆转录转座子的区别（图源：[2]）非LTR逆转录转座子又可进一步分成两类：LINEs（long interspersed nuclear elements）和SINEs（short interspersed nuclear element）。

过去的研究表明，R2元件只会特异性地识别28S rRNA基因并插入到其内含子区域中。继3月30日，基因编辑先驱张锋领导的团队在Nature上发表论文，报道了一种可递送任何蛋白至任何细胞的系统后（我们曾在《张锋团队最新研究：可将蛋白递送至任何指定人类细胞，或打破基因治疗困局》一文中有过解读），短短一周后的4月6日，张锋团队又在Science发表最新论文Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription，评估了家蚕（Bombyx mori）R2非LTR逆转录转座子作为新型基因编辑工具的潜力。基因是生物的遗传密码，通过基因编辑对生物进行特征改造或疾病治疗可以说是直击根本。为此，张锋团队使用冷冻电子显微镜解析了R2元件在28S rRNA基因上使用自身3' UTR启动TPRT的结构。

Cas9成功指导R2Bm重新定向更表明R2Bm未来有望作为一种新的基因插入工具发挥更大的作用。图1 研究成果（图源：[1]）所谓逆转录转座子，是基因组中一段有能力通过各种手段产生自己的副本并插入至其他位置的基因序列。

张锋团队再发Science：又一种新的基因编辑工具要来了？ 2023-04-13 13:56 · 生物探索 张锋团队又在Science发表最新论文，评估了家蚕R2非LTR逆转录转座子作为新型基因编辑工具的潜力。有意思的是，以上结果表明，不同于其他非LTR逆转录转座子，仅靠核酸内切酶结构域决定目标位点的选择，R2Bm使用其N-ZnF和Myb结构域来定位核酸内切酶的目标序列。然而，关于R2元件是如何识别28S rRNA基因，以及其编码出的蛋白如何在切割目标DNA后完成逆转录，这两个问题尚未得到充分解答，目前只知道R2元件的这种靶向性需要3'UTR中的一个元素，但这个元素具体的位置还没有确定。R2Bm蛋白、3' UTR RNA和目标DNA之间存在几个关键的相互作用：目标DNA的两条链在ZnF域周围分离，其中底链（被切断的那条DNA链）进入限制性核酸内切酶（RLE）活性位点，而顶链沿着RLE的相反面蛇行。

总而言之，这项研究就非LTR逆转录转座子给出了新颖而深刻的理解。目标DNA与3' UTR RNA形成的异源双链被RT活性位点包含。3'UTR（3' untranslated region）指RNA分子的3'端非编码区。在过去的数十年间，科学家们不断从自然界中取材，先后开发出了Cre-lox重组技术、锌指核酸内切酶（ZFN）技术、转录激活样效应核酸酶（TALENs）技术、CRISPR/Cas系统等工具。

3' UTR RNA经N端扩展域被引入到RT活性位点。研究发现，R2Bm蛋白的核心是一个逆转录酶（RT）结构域，前后分别是一个特征性的N端扩展域和一个C端ɑ螺旋拇指结构域。

其二是-6到+1，与RLE结合。在人类身上，非LTR逆转录转座子构成了基因组的17%。

这种插入会导致28S rRNA基因的表达受到影响，或导致28S rRNA基因的突变和进化，从而影响到蚕的生长、发育、遗传多样性及进化。前者能够编码出复制粘贴所需的必要蛋白，而后者则做不到自给自足。图2 逆转录转座子的生命周期示意图（图源：维基百科）而非长末端重复序列（non-LTR）逆转录转座子，顾名思义，则指的是这类逆转录转座子的两端没有长链的重复DNA序列。和所有的非LTR逆转录转座子一样，这次的主角，来自家蚕的R2元件（R2Bm），可以编码出具有结合DNA、切割DNA和逆转录功能的蛋白。工欲善其事，必先利其器，想要在基因水平上进行操作，必须要有称手的工具。然而，现有的这些工具依然存在不够精准、编辑范围有限、难以递送等局限性，因此，科学界从未停止开发新基因编辑工具的脚步。

图5 R2Bm与目标DNA相互作用示意图（图源：[1]）研究团队推断，TPRT的启动包含以下步骤：R2Bm的N端结构域首先检测RUM序列，然后在 RASIN位点切割底链，可能将剪切位点绕顶链旋转到RT活性位点，将任何3'同源序列与剪开的底链配对后，最终启动逆转录。负责切割的限制性核酸内切酶在粘贴位置，即目标DNA上切开口子，然后逆转录酶从暴露的3'端启动R2 RNA的逆转录，使得R2元件的新拷贝得以安家落户。

其大致过程为，逆转录转座子先被转录成RNA并翻译出相应的蛋白，随后，生成的这些RNA和蛋白组成复合物，在基因组中找到合适的位置，进行逆转录和插入基石药业泰吉华®（阿伐替尼片）调低建议价格 泽泰而安2.0患者救助项目发布调整方案 2023-04-11 10:49 · 生物探索 近日，港股创新药企基石药业（2616.HK）调整其同类首创精准治疗药物泰吉华®（阿伐替尼片）的建议价格，降低患者的治疗费用，提高药物的可及性 近日，港股创新药企基石药业（2616.HK）调整其同类首创精准治疗药物泰吉华®（阿伐替尼片）的建议价格，降低患者的治疗费用，提高药物的可及性。

值得一提的是，为了全方位惠及患者，泽泰而安2.0患者救助项目将在2023年5月4日起对患者救助方案进行如下调整，即用药剂量为100mg的患者按照4+4方案申请，即自行使用4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），可申请救助4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），循环救助。据了解，泰吉华®是一款强效、高选择性、口服针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，已于2021年3月31日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，使GIST治疗进入了精准治疗时代，为临床医生提供了有效的治疗新选择。

用药剂量为300mg的患者，按照2+2方案申请，即自行使用2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），可申请救助2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），循环救助。泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目由北京康盟慈善基金会提供定向募捐支持、基石药业捐赠泰吉华®药物，该项目于2023年2月正式启动后已在全国52个城市地区设立发药点，切实提高了药品的可及性和可负担性，为患者降低了年治疗费用。目前，泰吉华®已在中国大陆、中国台湾、中国香港等地获批上市。患者可以拨打医药筹热线400-009-5761咨询，或通过医药筹公众号客服药小筹进行在线答疑。

除此之外，泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目也发布了调整公告，旨在进一步帮助患者减轻用药经济负担，使更多的患者获得规范、持续的治疗。据了解，自2023年4月1日起，泰吉华®（阿伐替尼片100mg）建议价格调低至17,207.60元人民币，泰吉华®（阿伐替尼片300mg）建议价格调低至39,900.00元人民币。

自泰吉华®上市以来，已经在超过80家医院和DTP药房完成列名，被纳入超过90项商业保险项目。我们将继续与社会各界携手合作，积极探索提高包括阿伐替尼在内多款药物的可及性和可支付性，让更多患者受益。

我们相信，泰吉华®的降价举措将减轻患者经济负担，缓解支付压力，使得更多的患者从泰吉华®中获益。商业化方面，基石药业已经通过广泛的医生教育、在诊断及治疗标准化方面与行业协会展开合作以及与诊断公司合作，形成了针对目标疾病的精准药物治疗模式，同时也推动了泰吉华®列入惠民保项目，进一步提高药物的可及性及可负担性。

基石药业大中华区总经理兼商业部负责人周游博士表示：基石药业一直致力于为患者提供最优质的治疗方案。此外，泰吉华®以其临床优势，获得国内外多款指南的推荐，包括中国系统性肥大细胞增多症诊疗指南等泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目由北京康盟慈善基金会提供定向募捐支持、基石药业捐赠泰吉华®药物，该项目于2023年2月正式启动后已在全国52个城市地区设立发药点，切实提高了药品的可及性和可负担性，为患者降低了年治疗费用。除此之外，泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目也发布了调整公告，旨在进一步帮助患者减轻用药经济负担，使更多的患者获得规范、持续的治疗。

据了解，泰吉华®是一款强效、高选择性、口服针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，已于2021年3月31日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，使GIST治疗进入了精准治疗时代，为临床医生提供了有效的治疗新选择。目前，泰吉华®已在中国大陆、中国台湾、中国香港等地获批上市。

此外，泰吉华®以其临床优势，获得国内外多款指南的推荐，包括中国系统性肥大细胞增多症诊疗指南等。用药剂量为300mg的患者，按照2+2方案申请，即自行使用2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），可申请救助2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），循环救助。

值得一提的是，为了全方位惠及患者，泽泰而安2.0患者救助项目将在2023年5月4日起对患者救助方案进行如下调整，即用药剂量为100mg的患者按照4+4方案申请，即自行使用4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），可申请救助4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），循环救助。商业化方面，基石药业已经通过广泛的医生教育、在诊断及治疗标准化方面与行业协会展开合作以及与诊断公司合作，形成了针对目标疾病的精准药物治疗模式，同时也推动了泰吉华®列入惠民保项目，进一步提高药物的可及性及可负担性。